Penicillina: la piastra ammuffita che diede al mondo il primo farmaco miracoloso

Un mondo senza antibiotici

Fino agli anni Quaranta del Novecento, un piccolo taglio poteva essere mortale. Un graffio che si infettava, un mal di gola causato da streptococchi o un'infezione dopo un parto o un intervento chirurgico poteva diffondersi nel corpo senza che nulla la fermasse. I medici potevano pulire le ferite, drenare il pus e sperare che il sistema immunitario del paziente vincesse la battaglia, ma non avevano un modo affidabile per uccidere i batteri all'interno del corpo. Polmonite, setticemia e ferite infette uccidevano un numero enorme di persone, tra cui molti soldati della Prima guerra mondiale che sopravvivevano alle ferite solo per morire delle infezioni che seguivano.

Prima della penicillina erano comparsi alcuni farmaci chimici. Il Salvarsan, a base di arsenico e introdotto nel 1910, poteva curare la sifilide, e i sulfamidici degli anni Trenta furono un vero progresso. Ma agivano contro un numero limitato di germi e potevano avere gravi effetti collaterali. Il farmaco che aprì davvero l'era degli antibiotici non venne da un laboratorio di chimica, ma da una muffa.

Che cos'è la penicillina

La penicillina non è una singola sostanza, ma un gruppo di antibiotici imparentati. Furono ottenuti per la prima volta dalle muffe del genere Penicillium, lo stesso gruppo di funghi che forma la peluria verde-azzurra sul pane e sulla frutta vecchi. Oggi il principale produttore è Penicillium chrysogenum, insieme allo stretto parente P. rubens. Diverse specie di Penicillium sono in grado di produrre penicilline in modo naturale.

Dal punto di vista chimico, tutte le penicilline condividono una caratteristica fondamentale chiamata anello β-lattamico (anello beta-lattamico): un piccolo quadrato molto teso formato da quattro atomi, tre di carbonio e uno di azoto. Questo anello è fuso con un secondo anello che contiene zolfo. La tensione di quel piccolo quadrato rende la molecola molto reattiva e, come vedremo, è il segreto del modo in cui la penicillina attacca i batteri. A causa di questo anello, le penicilline appartengono alla più ampia famiglia degli antibiotici β-lattamici, che comprende anche le cefalosporine e i carbapenemi.

Sono state scoperte molte penicilline naturali, ma in medicina si usano solo due composti naturali purificati: la penicillina G (benzilpenicillina) e la penicillina V (fenossimetilpenicillina). Le altre usate oggi sono versioni semisintetiche, costruite in laboratorio sul nucleo della penicillina.

La scoperta accidentale

La piastra contaminata di Fleming

La celebre storia inizia nel settembre 1928 al St Mary's Hospital di Londra. Il batteriologo scozzese Alexander Fleming studiava i batteri Staphylococcus, che causano foruncoli, infezioni delle ferite e altre malattie. Al ritorno dalle vacanze estive scoprì che una delle sue piastre di coltura era stata contaminata da una muffa. Intorno alla muffa c'era una zona trasparente in cui i batteri erano stati distrutti, mentre più lontano le colonie batteriche crescevano normalmente.

Fleming capì che la muffa rilasciava qualcosa che uccideva i batteri o ne bloccava la crescita. Coltivò la muffa in un brodo liquido e scoprì che questo «succo di muffa» poteva fermare molti tipi di batteri dannosi, tra cui quelli responsabili della scarlattina, della polmonite e della difterite. Chiamò la sostanza attiva penicillina e pubblicò i suoi risultati nel 1929.

Perché la scoperta rischiò di arenarsi

Fleming aveva trovato qualcosa di straordinario, ma non riuscì a trasformarlo in un farmaco. La penicillina veniva prodotta in quantità minime, era chimicamente instabile e si degradava rapidamente. Fleming non era un chimico, e i suoi tentativi di purificarla e concentrarla fallirono. La penicillina grezza fu provata in alcuni piccoli esperimenti su infezioni superficiali, ma per circa un decennio rimase soprattutto una curiosità di laboratorio.

Fleming non fu nemmeno il primo a notare che le muffe possono danneggiare i batteri. Diversi scienziati dell'Ottocento avevano osservato che il Penicillium e altre muffe potevano frenare la crescita batterica. Ciò che rese importante il lavoro di Fleming fu che egli identificò, battezzò e descrisse la sostanza, e mantenne viva la muffa perché altri potessero studiarla in seguito.

Da curiosità di laboratorio a farmaco salvavita

Il gruppo di Oxford

La svolta arrivò all'Università di Oxford alla fine degli anni Trenta. Un gruppo della Sir William Dunn School of Pathology, guidato dal patologo australiano Howard Florey e di cui facevano parte il biochimico di origine tedesca Ernst Chain e il biochimico Norman Heatley, decise di studiare sostanze naturali in grado di uccidere i batteri. Lessero l'articolo di Fleming e scelsero la penicillina.

Purificare la penicillina era estremamente difficile. Heatley inventò metodi ingegnosi per estrarla, trasferendola tra liquidi di diversa acidità in modo da separarla dal brodo e concentrarla. Poiché era iniziata la Seconda guerra mondiale e l'attrezzatura scarseggiava, il gruppo improvvisò: coltivò la muffa in centinaia di recipienti, tra cui padelle da letto e contenitori in ceramica fatti apposta, e assunse giovani donne, in seguito soprannominate le «ragazze della penicillina», per curare le colture.

L'esperimento sui topi e il primo paziente

Nel maggio 1940 il gruppo condusse un esperimento decisivo. Infettò otto topi con una dose letale di streptococchi. Quattro topi ricevettero poi la penicillina e quattro no. La mattina seguente tutti e quattro i topi non trattati erano morti, mentre quelli trattati erano ancora vivi. La penicillina funzionava chiaramente all'interno di un organismo vivente.

All'inizio del 1941 il gruppo curò il suo primo paziente umano, un poliziotto di Oxford di nome Albert Alexander, che aveva una grave infezione al viso e al cuoio capelluto. Pochi giorni dopo aver ricevuto la penicillina, le sue condizioni migliorarono in modo spettacolare. Ma il gruppo aveva così poco farmaco che arrivò a recuperare la penicillina dalla sua urina per riutilizzarla. Quando la scorta si esaurì, l'infezione tornò e l'uomo morì. Il suo caso dimostrò due cose insieme: la penicillina poteva salvare vite, e ne servivano quantità molto maggiori.

La produzione di massa e la Seconda guerra mondiale

La Gran Bretagna, sotto la pressione della guerra, non poteva produrre penicillina su larga scala, così nel 1941 Florey e Heatley si recarono negli Stati Uniti in cerca di aiuto. Lavorarono con gli scienziati di un laboratorio agricolo governativo a Peoria, nell'Illinois, dove i ricercatori avevano esperienza nella coltivazione di microbi in grandi quantità.

Tre scoperte trasformarono la produzione:

• Il liquido di macerazione del mais, un sottoprodotto della lavorazione del mais, si rivelò un nutrimento eccellente per la muffa e aumentò enormemente la quantità di penicillina prodotta.
• La fermentazione in vasche profonde permise alla muffa di crescere immersa in enormi serbatoi di liquido mescolato e aerato, anziché come un sottile strato sulla superficie di fiasche e vassoi.
• Una muffa migliore fu trovata su un melone cantalupo ammuffito comprato in un mercato di Peoria. Il suo ceppo di Penicillium chrysogenum produceva molta più penicillina della muffa originale di Fleming, e dai suoi discendenti mutati furono sviluppati ceppi ancora più produttivi.

Le aziende farmaceutiche americane aumentarono quindi la produzione con il sostegno del governo. La produzione crebbe così rapidamente che milioni di dosi erano disponibili per lo sbarco alleato in Normandia nel giugno 1944. La penicillina salvò la vita a molti soldati feriti e ridusse molto i decessi per ferite infette e polmonite. Dopo la guerra divenne ampiamente disponibile per i civili di tutto il mondo.

Nel 1945 Fleming, Florey e Chain condivisero il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina per la scoperta della penicillina e del suo effetto curativo in varie malattie infettive. Norman Heatley, i cui metodi avevano reso possibile la purificazione, non fu incluso, anche se in seguito Oxford ne onorò il contributo.

Come la penicillina uccide i batteri

L'attacco alla parete cellulare

I batteri sono circondati da uno strato esterno resistente chiamato parete cellulare. È fatta di un materiale a rete chiamato peptidoglicano: lunghe catene di zuccheri collegate tra loro da brevi ponti di amminoacidi. Questa rete funziona come un corsetto: l'interno di una cellula batterica è ad alta pressione, e la parete impedisce alla cellula di gonfiarsi e scoppiare.

Mentre un batterio cresce e si divide, deve continuare a costruire nuova parete. Enzimi speciali, chiamati proteine leganti la penicillina, creano i legami crociati che tengono insieme la rete. L'anello β-lattamico della penicillina somiglia al mattone naturale che questi enzimi afferrano. L'enzima si aggancia invece alla penicillina, l'anello teso si apre di scatto e l'antibiotico resta legato all'enzima in modo permanente, mettendolo fuori uso.

Senza enzimi di reticolazione funzionanti, il batterio costruisce una parete debole e difettosa. Quando l'acqua entra, la cellula si gonfia e scoppia. Per questo la penicillina agisce meglio contro i batteri che crescono e si dividono attivamente.

Perché non danneggia le cellule umane

Le cellule umane e animali non hanno affatto una parete di peptidoglicano. Il loro confine esterno è una membrana flessibile. Poiché il bersaglio della penicillina semplicemente non esiste nelle nostre cellule, essa può uccidere i batteri lasciando in gran parte indenni le cellule dell'organismo. Questa idea di tossicità selettiva, colpire qualcosa che il germe possiede e noi no, è uno dei principi più importanti della medicina.

Su quali batteri agisce

La penicillina G agisce particolarmente bene contro i batteri Gram-positivi, come gli streptococchi, la cui spessa parete di peptidoglicano è esposta all'esterno. I batteri Gram-negativi, come E. coli, hanno una membrana esterna in più che impedisce a molte penicilline di raggiungere il bersaglio. La penicillina non ha effetto sui virus, quindi non può curare raffreddore e influenza.

La famiglia della penicillina si allarga

La penicillina naturale aveva dei limiti. La penicillina G viene distrutta dall'acido dello stomaco e deve quindi essere somministrata per iniezione. La penicillina V resiste meglio all'acido e può essere assunta in compresse, cosa che rese la cura molto più semplice.

La struttura della penicillina fu chiarita dalla chimica britannica Dorothy Crowfoot Hodgkin, che negli anni della guerra usò la cristallografia a raggi X per mostrare la disposizione esatta dei suoi atomi e confermare l'anello β-lattamico. In seguito ricevette il Premio Nobel per la chimica del 1964 per i suoi studi sulle strutture di importanti molecole biologiche. Nel 1957 il chimico americano John Sheehan realizzò la prima sintesi chimica completa della penicillina, anche se produrla in questo modo non fu mai pratico quanto la fermentazione.

Un passo fondamentale arrivò alla fine degli anni Cinquanta, quando ricercatori britannici dell'azienda Beecham isolarono il nucleo della molecola di penicillina, noto come 6-APA. Da quel momento i chimici poterono attaccare a questo nucleo diverse catene laterali e progettare nuove penicilline con proprietà migliori. Tra i risultati:

• La meticillina, creata per resistere agli enzimi che alcuni batteri usano per distruggere la penicillina.
• L'ampicillina, che raggiungeva una gamma più ampia di batteri, compresi alcuni Gram-negativi.
• L'amoxicillina, introdotta all'inizio degli anni Settanta, ben assorbita per bocca e oggi uno degli antibiotici più prescritti al mondo.

La penicillina nella medicina di oggi

Più di 80 anni dopo il suo primo impiego, la penicillina è ancora un farmaco essenziale. Si usa per curare la faringite streptococcica, alcuni tipi di polmonite, infezioni della pelle, la sifilide e diverse altre malattie batteriche, e per prevenire la febbre reumatica nelle persone a rischio. Le penicilline compaiono nell'Elenco modello dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, che indica i farmaci di cui ogni sistema sanitario dovrebbe disporre.

Come tutti i farmaci, la penicillina può causare effetti collaterali. Il più noto è l'allergia, che in rari casi può essere grave. È curioso che molte persone a cui da bambini è stato detto di essere allergiche alla penicillina, sottoposte a un test adeguato, risultino non esserlo, spesso perché un'eruzione causata da una malattia era stata scambiata per una reazione al farmaco. Oggi i medici incoraggiano i test allergologici, perché evitare la penicillina senza motivo può costringere a usare antibiotici meno adatti.

L'ascesa della resistenza

I batteri si evolvono, e il successo della penicillina ha esercitato su di loro una forte pressione a sopravviverle. La loro difesa principale è un enzima chiamato β-lattamasi (o penicillinasi), che taglia l'anello β-lattamico e rende inutile l'antibiotico. Sorprendentemente, Ernst Chain e il suo collega Edward Abraham descrissero un enzima del genere nei batteri già nel 1940, prima che la penicillina entrasse nell'uso comune. Altri batteri modificano le proprie proteine leganti la penicillina in modo che il farmaco non riesca più ad agganciarle.

Pochi anni dopo che la penicillina era diventata ampiamente disponibile, ceppi resistenti di Staphylococcus aureus si diffondevano negli ospedali. Più tardi arrivò l'MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina), che resiste alla meticillina e alla maggior parte delle altre penicilline. Per contrastarlo, i medici talvolta associano una penicillina a un inibitore delle β-lattamasi come l'acido clavulanico, che protegge l'antibiotico dalla degradazione; l'amoxicillina con acido clavulanico è un esempio comune.

Fleming stesso previde questo pericolo. Nella sua lezione per il Nobel del 1945 avvertì che assumere una quantità troppo bassa del farmaco poteva permettere ai batteri di diventare resistenti. Il suo avvertimento è ancora attuale: usare antibiotici quando non servono, per esempio contro infezioni virali, o non assumerli come prescritto, favorisce la diffusione di batteri resistenti. La resistenza agli antibiotici è oggi considerata una delle maggiori minacce per la salute mondiale.

Curiosità poco note

• Il laboratorio di Fleming al St Mary's Hospital è stato conservato e oggi è un piccolo museo.
• Agli inizi la penicillina era così preziosa che veniva recuperata dall'urina dei pazienti, purificata e somministrata di nuovo.
• La muffa del melone cantalupo di Peoria fu trovata da un'assistente di laboratorio, Mary Hunt, che cercava nei mercati prodotti ammuffiti e divenne nota come «Mouldy Mary» («Mary la Muffosa»).
• I ceppi industriali di Penicillium producono oggi molte volte più penicillina della muffa originale di Fleming, grazie a decenni di selezione e miglioramento.
• Il successo della penicillina diede il via a una ricerca mondiale di altri antibiotici da microbi del suolo e funghi, che nei decenni successivi portò alla streptomicina, alle tetracicline e a molti altri.

Perché la penicillina è importante

La penicillina cambiò ciò che la medicina poteva fare. Infezioni che un tempo uccidevano in fretta divennero curabili, e interventi chirurgici, terapie contro il cancro, trapianti di organi e cure per i neonati prematuri divennero più sicuri perché i medici potevano tenere sotto controllo le infezioni batteriche. La sua storia mostra anche come funziona davvero la scienza: un'osservazione casuale, anni di paziente lavoro di un gruppo di chimici e medici, la cooperazione internazionale e l'ingegneria industriale dovettero unirsi. E la diffusione della resistenza ci ricorda che questo dono va usato con saggezza, perché la penicillina e gli antibiotici venuti dopo continuino a funzionare per le generazioni future.