Pénicilline : la boîte moisie qui a offert au monde son premier remède miracle

Un monde sans antibiotiques

Jusqu'aux années 1940, une petite coupure pouvait être mortelle. Une égratignure qui s'infectait, une angine due à des streptocoques ou une infection après un accouchement ou une opération pouvait se propager dans le corps sans que rien ne l'arrête. Les médecins pouvaient nettoyer les plaies, drainer le pus et espérer que le système immunitaire du patient gagne la bataille, mais ils n'avaient aucun moyen fiable de tuer les bactéries à l'intérieur du corps. La pneumonie, la septicémie et les plaies infectées tuaient un nombre immense de personnes, dont beaucoup de soldats de la Première Guerre mondiale qui survivaient à leurs blessures pour mourir ensuite des infections qui suivaient.

Quelques médicaments chimiques étaient apparus avant la pénicilline. Le Salvarsan, à base d'arsenic et introduit en 1910, pouvait traiter la syphilis, et les sulfamides des années 1930 représentaient un vrai progrès. Mais ils n'agissaient que contre un nombre limité de germes et pouvaient avoir des effets secondaires graves. Le médicament qui a réellement ouvert l'ère des antibiotiques n'est pas sorti d'un laboratoire de chimie, mais d'une moisissure.

Qu'est-ce que la pénicilline ?

La pénicilline n'est pas une substance unique, mais un groupe d'antibiotiques apparentés. Ils ont d'abord été obtenus à partir de moisissures du genre Penicillium, le même groupe de champignons qui forme le duvet bleu-vert sur le vieux pain et les fruits. Aujourd'hui, le principal producteur est Penicillium chrysogenum, avec son proche parent P. rubens. Plusieurs espèces de Penicillium sont capables de fabriquer naturellement des pénicillines.

Sur le plan chimique, toutes les pénicillines partagent une caractéristique clé appelée cycle β-lactame (cycle bêta-lactame) : un petit carré très tendu de quatre atomes, trois de carbone et un d'azote. Ce cycle est accolé à un second cycle contenant du soufre. La tension de ce petit carré rend la molécule très réactive et, comme nous le verrons, c'est le secret de la façon dont la pénicilline attaque les bactéries. En raison de ce cycle, les pénicillines appartiennent à la grande famille des antibiotiques β-lactamines, qui comprend aussi les céphalosporines et les carbapénèmes.

De nombreuses pénicillines naturelles ont été découvertes, mais seuls deux composés naturels purifiés sont utilisés en médecine : la pénicilline G (benzylpénicilline) et la pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline). Les autres utilisées aujourd'hui sont des versions semi-synthétiques, construites en laboratoire à partir du noyau de la pénicilline.

Une découverte accidentelle

La boîte contaminée de Fleming

La célèbre histoire commence en septembre 1928 à l'hôpital St Mary's de Londres. Le bactériologiste écossais Alexander Fleming étudiait les bactéries Staphylococcus, responsables de furoncles, d'infections de plaies et d'autres maladies. De retour de vacances d'été, il découvrit qu'une de ses boîtes de culture avait été contaminée par une moisissure. Autour de la moisissure se trouvait une zone claire où les bactéries avaient été détruites, tandis que plus loin les colonies bactériennes poussaient normalement.

Fleming comprit que la moisissure libérait quelque chose qui tuait les bactéries ou les empêchait de se multiplier. Il cultiva la moisissure dans un bouillon liquide et constata que ce « jus de moisissure » pouvait arrêter de nombreux types de bactéries nocives, notamment celles responsables de la scarlatine, de la pneumonie et de la diphtérie. Il baptisa la substance active pénicilline et publia ses résultats en 1929.

Pourquoi la découverte faillit en rester là

Fleming avait trouvé quelque chose de remarquable, mais il ne parvint pas à en faire un médicament. La pénicilline n'était produite qu'en quantités infimes, elle était chimiquement instable et se dégradait rapidement. Fleming n'était pas chimiste, et ses tentatives pour la purifier et la concentrer échouèrent. De la pénicilline brute fut essayée lors de quelques petites expériences sur des infections superficielles, mais pendant une dizaine d'années, elle resta surtout une curiosité de laboratoire.

Fleming n'était pas non plus le premier à remarquer que les moisissures peuvent nuire aux bactéries. Plusieurs scientifiques du XIXe siècle avaient observé que Penicillium et d'autres moisissures pouvaient freiner la croissance bactérienne. Ce qui rendit le travail de Fleming important, c'est qu'il identifia, nomma et décrivit la substance, et qu'il conserva la moisissure vivante pour que d'autres puissent l'étudier plus tard.

De la curiosité de laboratoire au médicament qui sauve des vies

L'équipe d'Oxford

La percée eut lieu à l'université d'Oxford à la fin des années 1930. Une équipe de la Sir William Dunn School of Pathology, dirigée par le pathologiste australien Howard Florey et comprenant le biochimiste d'origine allemande Ernst Chain et le biochimiste Norman Heatley, décida d'étudier des substances naturelles qui tuent les bactéries. Ils lurent l'article de Fleming et choisirent la pénicilline.

Purifier la pénicilline était extrêmement difficile. Heatley inventa d'ingénieuses méthodes d'extraction, en la faisant passer d'un liquide à un autre d'acidité différente afin de la séparer du bouillon et de la concentrer. Comme la Seconde Guerre mondiale avait commencé et que le matériel manquait, l'équipe improvisa : elle cultiva la moisissure dans des centaines de récipients, dont des bassins de lit et des récipients en céramique fabriqués spécialement, et engagea des jeunes femmes, surnommées plus tard les « filles de la pénicilline », pour s'occuper des cultures.

L'expérience sur les souris et le premier patient

En mai 1940, l'équipe réalisa une expérience décisive. Elle infecta huit souris avec une dose mortelle de streptocoques. Quatre d'entre elles reçurent ensuite de la pénicilline, les quatre autres non. Le lendemain matin, les quatre souris non traitées étaient mortes, tandis que les souris traitées étaient toujours en vie. La pénicilline agissait clairement à l'intérieur d'un organisme vivant.

Au début de 1941, l'équipe traita son premier patient humain, un policier d'Oxford nommé Albert Alexander, atteint d'une grave infection du visage et du cuir chevelu. Quelques jours après avoir reçu de la pénicilline, son état s'améliora de façon spectaculaire. Mais l'équipe disposait de si peu de médicament qu'elle récupéra même la pénicilline dans son urine pour la réutiliser. Quand la réserve fut épuisée, l'infection revint et il mourut. Son cas prouva deux choses à la fois : la pénicilline pouvait sauver des vies, et il en fallait des quantités bien plus importantes.

La production de masse et la Seconde Guerre mondiale

Sous la pression de la guerre, la Grande-Bretagne ne pouvait pas produire de pénicilline à grande échelle. En 1941, Florey et Heatley se rendirent donc aux États-Unis pour chercher de l'aide. Ils travaillèrent avec des scientifiques d'un laboratoire agricole gouvernemental à Peoria, dans l'Illinois, où les chercheurs avaient l'habitude de cultiver des microbes en grandes quantités.

Trois découvertes transformèrent la production :

• La liqueur de macération du maïs, un sous-produit de la transformation du maïs, se révéla être un excellent aliment pour la moisissure et augmenta fortement la quantité de pénicilline produite.
• La fermentation en cuves profondes permit de cultiver la moisissure immergée dans d'immenses cuves de liquide agité et aéré, au lieu d'une fine couche à la surface de flacons et de plateaux.
• Une meilleure moisissure fut trouvée sur un melon cantaloup moisi acheté sur un marché de Peoria. Sa souche de Penicillium chrysogenum produisait bien plus de pénicilline que la moisissure d'origine de Fleming, et ses descendants mutés donnèrent des souches encore plus productives.

Les entreprises pharmaceutiques américaines augmentèrent alors la fabrication avec le soutien du gouvernement. La production progressa si vite que des millions de doses étaient disponibles pour le débarquement allié en Normandie en juin 1944. La pénicilline sauva la vie de nombreux soldats blessés et réduisit fortement les décès dus aux plaies infectées et à la pneumonie. Après la guerre, elle devint largement accessible aux civils du monde entier.

En 1945, Fleming, Florey et Chain partagèrent le prix Nobel de physiologie ou médecine pour la découverte de la pénicilline et de son effet curatif dans diverses maladies infectieuses. Norman Heatley, dont les méthodes avaient rendu la purification possible, n'en fit pas partie, même si Oxford honora plus tard sa contribution.

Comment la pénicilline tue les bactéries

L'attaque de la paroi cellulaire

Les bactéries sont entourées d'une couche extérieure solide appelée paroi cellulaire. Elle est faite d'un matériau en forme de filet appelé peptidoglycane : de longues chaînes de sucres reliées entre elles par de courts ponts d'acides aminés. Ce filet fonctionne comme un corset : l'intérieur d'une cellule bactérienne est sous forte pression, et la paroi empêche la cellule de gonfler et d'éclater.

Lorsqu'une bactérie grandit et se divise, elle doit sans cesse construire une nouvelle paroi. Des enzymes spéciales, appelées protéines de liaison à la pénicilline, créent les liaisons croisées qui maintiennent le filet. Le cycle β-lactame de la pénicilline ressemble à la pièce naturelle que saisissent ces enzymes. L'enzyme s'accroche alors à la pénicilline, le cycle tendu s'ouvre brusquement, et l'antibiotique reste fixé à l'enzyme de façon permanente, la mettant hors d'usage.

Sans enzymes de réticulation fonctionnelles, la bactérie construit une paroi faible et défectueuse. Quand l'eau entre, la cellule gonfle et éclate. C'est pourquoi la pénicilline agit le mieux contre les bactéries qui grandissent et se divisent activement.

Pourquoi elle n'abîme pas les cellules humaines

Les cellules humaines et animales n'ont pas du tout de paroi en peptidoglycane. Leur limite extérieure est une membrane souple. Comme la cible de la pénicilline n'existe tout simplement pas dans nos cellules, elle peut tuer les bactéries en épargnant largement les cellules de l'organisme. Cette idée de toxicité sélective, frapper quelque chose que le germe possède et que nous n'avons pas, est l'un des principes les plus importants de la médecine.

Quelles bactéries elle touche

La pénicilline G agit particulièrement bien contre les bactéries à Gram positif, comme les streptocoques, dont l'épaisse paroi de peptidoglycane est exposée à l'extérieur. Les bactéries à Gram négatif, comme E. coli, possèdent une membrane externe supplémentaire qui empêche de nombreuses pénicillines d'atteindre leur cible. La pénicilline n'a aucun effet sur les virus : elle ne peut donc guérir ni le rhume ni la grippe.

La famille de la pénicilline s'agrandit

La pénicilline naturelle avait ses limites. La pénicilline G est détruite par l'acide de l'estomac et doit donc être administrée par injection. La pénicilline V résiste mieux à l'acide et peut être prise en comprimés, ce qui a beaucoup simplifié le traitement.

La structure de la pénicilline a été élucidée par la chimiste britannique Dorothy Crowfoot Hodgkin, qui utilisa la cristallographie aux rayons X pendant les années de guerre pour montrer la disposition exacte de ses atomes et confirmer le cycle β-lactame. Elle reçut plus tard le prix Nobel de chimie 1964 pour ses travaux sur les structures d'importantes molécules biologiques. En 1957, le chimiste américain John Sheehan réalisa la première synthèse chimique complète de la pénicilline, même si cette méthode de fabrication ne fut jamais aussi pratique que la fermentation.

Une étape clé eut lieu à la fin des années 1950, lorsque des chercheurs britanniques de l'entreprise Beecham isolèrent le noyau de la molécule de pénicilline, appelé 6-APA. Les chimistes purent dès lors fixer différentes chaînes latérales sur ce noyau et concevoir de nouvelles pénicillines aux propriétés améliorées. Parmi les résultats :

• La méticilline, conçue pour résister aux enzymes que certaines bactéries utilisent pour détruire la pénicilline.
• L'ampicilline, qui atteignait une gamme plus large de bactéries, dont certaines à Gram négatif.
• L'amoxicilline, introduite au début des années 1970, bien absorbée par voie orale et aujourd'hui l'un des antibiotiques les plus prescrits au monde.

La pénicilline dans la médecine d'aujourd'hui

Plus de 80 ans après sa première utilisation, la pénicilline reste un médicament essentiel. Elle sert à traiter l'angine à streptocoques, certains types de pneumonie, des infections de la peau, la syphilis et plusieurs autres maladies bactériennes, ainsi qu'à prévenir le rhumatisme articulaire aigu chez les personnes à risque. Les pénicillines figurent sur la Liste modèle des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, qui recense les médicaments dont tout système de santé devrait disposer.

Comme tous les médicaments, la pénicilline peut provoquer des effets indésirables. Le plus connu est l'allergie, qui peut être grave dans de rares cas. Fait intéressant, beaucoup de personnes à qui l'on a dit enfant qu'elles étaient allergiques à la pénicilline ne le sont pas lorsqu'on les teste correctement, souvent parce qu'une éruption due à une maladie a été prise pour une réaction au médicament. Les médecins encouragent aujourd'hui les tests d'allergie, car éviter la pénicilline sans raison peut obliger à utiliser des antibiotiques moins adaptés.

La montée de la résistance

Les bactéries évoluent, et le succès de la pénicilline a exercé sur elles une forte pression pour y survivre. Leur principale défense est une enzyme appelée β-lactamase (ou pénicillinase), qui ouvre le cycle β-lactame et rend l'antibiotique inutile. Fait remarquable, Ernst Chain et son collègue Edward Abraham ont décrit une telle enzyme chez des bactéries dès 1940, avant que la pénicilline ne soit d'usage courant. D'autres bactéries modifient leurs protéines de liaison à la pénicilline pour que le médicament ne puisse plus s'y accrocher.

Quelques années seulement après que la pénicilline est devenue largement disponible, des souches résistantes de Staphylococcus aureus se répandaient dans les hôpitaux. Plus tard est apparu le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), qui résiste à la méticilline et à la plupart des autres pénicillines. Pour riposter, les médecins associent parfois une pénicilline à un inhibiteur de β-lactamases comme l'acide clavulanique, qui empêche l'antibiotique d'être dégradé ; l'amoxicilline associée à l'acide clavulanique en est un exemple courant.

Fleming lui-même avait prévu ce danger. Dans sa conférence Nobel de 1945, il avertit que prendre une dose trop faible du médicament pouvait permettre aux bactéries de devenir résistantes. Son avertissement reste d'actualité : utiliser des antibiotiques quand ils ne sont pas nécessaires, par exemple contre des infections virales, ou ne pas les prendre comme prescrit, favorise la propagation de bactéries résistantes. La résistance aux antibiotiques est aujourd'hui considérée comme l'une des plus grandes menaces pour la santé mondiale.

Faits méconnus

• Le laboratoire de Fleming à l'hôpital St Mary's a été préservé et est aujourd'hui un petit musée.
• Au début, la pénicilline était si précieuse qu'on la récupérait dans l'urine des patients, qu'on la purifiait et qu'on l'administrait de nouveau.
• La moisissure du melon cantaloup de Peoria a été trouvée par une assistante de laboratoire, Mary Hunt, qui fouillait les marchés à la recherche de produits moisis et fut surnommée « Mouldy Mary » (« Mary la Moisie »).
• Les souches industrielles de Penicillium produisent aujourd'hui bien plus de pénicilline que la moisissure d'origine de Fleming, grâce à des décennies de sélection et d'amélioration.
• Le succès de la pénicilline a lancé une recherche mondiale d'autres antibiotiques issus de microbes du sol et de champignons, qui a conduit dans les décennies suivantes à la streptomycine, aux tétracyclines et à bien d'autres.

Pourquoi la pénicilline compte

La pénicilline a changé ce que la médecine pouvait accomplir. Des infections qui tuaient rapidement sont devenues soignables, et les opérations, les traitements contre le cancer, les greffes d'organes et les soins aux bébés prématurés sont devenus plus sûrs parce que les médecins pouvaient maîtriser les infections bactériennes. Son histoire montre aussi comment la science fonctionne réellement : une observation fortuite, des années d'efforts patients d'une équipe de chimistes et de médecins, la coopération internationale et l'ingénierie industrielle ont dû se conjuguer. Et la propagation de la résistance nous rappelle que ce cadeau doit être utilisé avec sagesse, pour que la pénicilline et les antibiotiques qui l'ont suivie restent efficaces pour les générations futures.