Penicilina: cómo una placa con moho dio al mundo su primer fármaco milagroso
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Un mundo sin antibióticos
Hasta la década de 1940, un pequeño corte podía ser mortal. Un rasguño que se infectaba, un dolor de garganta causado por estreptococos o una infección tras un parto o una operación podía extenderse por el cuerpo sin que nada lo detuviera. Los médicos podían limpiar las heridas, drenar el pus y esperar que el sistema inmunitario del paciente ganara la batalla, pero no tenían una forma fiable de matar las bacterias dentro del cuerpo. La neumonía, la septicemia y las heridas infectadas mataban a enormes cantidades de personas, entre ellas muchos soldados de la Primera Guerra Mundial que sobrevivían a sus heridas solo para morir por las infecciones posteriores.
Antes de la penicilina ya habían aparecido algunos fármacos químicos. El Salvarsán, a base de arsénico e introducido en 1910, podía tratar la sífilis, y las sulfamidas de los años treinta supusieron un verdadero avance. Pero actuaban contra un número limitado de gérmenes y podían tener efectos secundarios graves. El medicamento que realmente inauguró la era de los antibióticos no salió de un laboratorio de química, sino de un moho.
Qué es la penicilina
La penicilina no es una sola sustancia, sino un grupo de antibióticos emparentados. Se obtuvieron por primera vez de mohos del género Penicillium, el mismo grupo de hongos que produce la pelusa verdeazulada del pan y la fruta viejos. Hoy el principal productor es Penicillium chrysogenum, junto con su pariente cercano P. rubens. Varias especies de Penicillium pueden fabricar penicilinas de forma natural.
Desde el punto de vista químico, todas las penicilinas comparten un rasgo clave llamado anillo β-lactámico (anillo betalactámico): un pequeño cuadrado muy tensionado formado por cuatro átomos, tres de carbono y uno de nitrógeno. Este anillo está unido a un segundo anillo que contiene azufre. La tensión de ese pequeño cuadrado es lo que hace tan reactiva a la molécula y, como veremos, es el secreto de cómo la penicilina ataca a las bacterias. Por este anillo, las penicilinas pertenecen a la familia más amplia de los antibióticos β-lactámicos, que incluye también las cefalosporinas y los carbapenémicos.
Se han descubierto muchas penicilinas naturales, pero solo dos compuestos naturales purificados se usan en medicina: la penicilina G (bencilpenicilina) y la penicilina V (fenoximetilpenicilina). Las demás que se usan hoy son versiones semisintéticas, construidas en el laboratorio sobre el núcleo de la penicilina.
El descubrimiento accidental
La placa contaminada de Fleming
La famosa historia comienza en septiembre de 1928 en el Hospital St Mary's de Londres. El bacteriólogo escocés Alexander Fleming estudiaba las bacterias Staphylococcus, que causan forúnculos, infecciones de heridas y otras enfermedades. Al volver de sus vacaciones de verano descubrió que una de sus placas de cultivo se había contaminado con un moho. Alrededor del moho había una zona transparente donde las bacterias habían sido destruidas, mientras que más lejos las colonias bacterianas crecían con normalidad.
Fleming comprendió que el moho liberaba algo que mataba a las bacterias o impedía su crecimiento. Cultivó el moho en un caldo líquido y descubrió que este «jugo de moho» podía frenar muchos tipos de bacterias dañinas, entre ellas las causantes de la escarlatina, la neumonía y la difteria. Llamó a la sustancia activa penicilina y publicó sus resultados en 1929.
Por qué el descubrimiento casi se estancó
Fleming había encontrado algo extraordinario, pero no logró convertirlo en un medicamento. La penicilina se producía en cantidades minúsculas, era químicamente inestable y se descomponía rápidamente. Fleming no era químico, y sus intentos de purificarla y concentrarla fracasaron. La penicilina en bruto se probó en algunos pequeños experimentos con infecciones superficiales, pero durante cerca de una década siguió siendo sobre todo una curiosidad de laboratorio.
Fleming tampoco fue el primero en notar que los mohos pueden perjudicar a las bacterias. Varios científicos del siglo XIX habían observado que Penicillium y otros mohos podían frenar el crecimiento bacteriano. Lo que hizo importante el trabajo de Fleming fue que identificó, nombró y describió la sustancia, y mantuvo vivo el moho para que otros pudieran estudiarlo más tarde.
De curiosidad de laboratorio a medicamento salvavidas
El equipo de Oxford
El gran avance llegó en la Universidad de Oxford a finales de los años treinta. Un equipo de la Escuela de Patología Sir William Dunn, dirigido por el patólogo australiano Howard Florey y del que formaban parte el bioquímico de origen alemán Ernst Chain y el bioquímico Norman Heatley, decidió estudiar sustancias naturales que matan bacterias. Leyeron el artículo de Fleming y eligieron la penicilina.
Purificar la penicilina era extremadamente difícil. Heatley inventó ingeniosos métodos para extraerla, trasladándola entre líquidos de distinta acidez para poder separarla del caldo y concentrarla. Como había comenzado la Segunda Guerra Mundial y escaseaba el material, el equipo improvisó: cultivó el moho en cientos de recipientes, entre ellos cuñas de hospital y recipientes de cerámica fabricados a propósito, y contrató a mujeres jóvenes, más tarde apodadas las «chicas de la penicilina», para cuidar los cultivos.
El experimento con ratones y el primer paciente
En mayo de 1940 el equipo realizó un experimento decisivo. Infectaron a ocho ratones con una dosis mortal de estreptococos. A cuatro de ellos se les dio después penicilina y a los otros cuatro no. A la mañana siguiente los cuatro ratones sin tratar habían muerto, mientras que los tratados seguían vivos. La penicilina funcionaba claramente dentro de un cuerpo vivo.
A principios de 1941 el equipo trató a su primer paciente humano, un policía de Oxford llamado Albert Alexander, que sufría una grave infección en la cara y el cuero cabelludo. A los pocos días de recibir penicilina empezó a mejorar de forma espectacular. Pero el equipo tenía tan poco fármaco que incluso recuperó penicilina de su orina para volver a usarla. Cuando se agotó la reserva, la infección regresó y el paciente murió. Su caso demostró dos cosas a la vez: la penicilina podía salvar vidas y hacía falta en cantidades mucho mayores.
La producción en masa y la Segunda Guerra Mundial
Gran Bretaña, bajo la presión de la guerra, no podía producir penicilina a gran escala, así que en 1941 Florey y Heatley viajaron a Estados Unidos en busca de ayuda. Trabajaron con científicos de un laboratorio agrícola del gobierno en Peoria, Illinois, cuyos investigadores tenían experiencia en el cultivo de microbios en grandes cantidades.
Tres descubrimientos transformaron la producción:
- El licor de maceración del maíz, un subproducto del procesado del maíz, resultó ser un alimento excelente para el moho y aumentó enormemente la cantidad de penicilina que producía.
- La fermentación en tanques profundos permitió que el moho creciera sumergido en enormes tanques de líquido agitado y aireado, en lugar de formar una capa fina sobre la superficie de matraces y bandejas.
- Un moho mejor apareció en un melón cantalupo enmohecido comprado en un mercado de Peoria. Su cepa de Penicillium chrysogenum producía mucha más penicilina que el moho original de Fleming, y a partir de sus descendientes mutados se desarrollaron cepas aún más productivas.
Las compañías farmacéuticas estadounidenses ampliaron entonces la fabricación con apoyo del gobierno. La producción creció tan deprisa que había millones de dosis disponibles para el desembarco aliado en Normandía en junio de 1944. La penicilina salvó la vida de muchos soldados heridos y redujo mucho las muertes por heridas infectadas y neumonía. Después de la guerra llegó ampliamente a la población civil de todo el mundo.
En 1945 Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento de la penicilina y de su efecto curativo en diversas enfermedades infecciosas. Norman Heatley, cuyos métodos habían hecho posible la purificación, no fue incluido, aunque Oxford reconoció más tarde su contribución.
Cómo mata la penicilina a las bacterias
El ataque a la pared celular
Las bacterias están rodeadas por una capa externa resistente llamada pared celular. Está hecha de un material en forma de malla llamado peptidoglicano: largas cadenas de azúcares unidas entre sí por cortos puentes de aminoácidos. Esta malla funciona como un corsé: el interior de una célula bacteriana está a alta presión, y la pared impide que la célula se hinche y reviente.
A medida que una bacteria crece y se divide, debe seguir construyendo pared nueva. Unas enzimas especiales, llamadas proteínas fijadoras de penicilina, crean los enlaces cruzados que mantienen unida la malla. El anillo β-lactámico de la penicilina se parece a la pieza natural que estas enzimas atrapan. La enzima se engancha entonces a la penicilina, el anillo tensionado se abre de golpe y el antibiótico queda unido a la enzima de forma permanente, dejándola fuera de combate.
Sin enzimas de entrecruzamiento que funcionen, la bacteria construye una pared débil y defectuosa. Al entrar el agua, la célula se hincha y revienta. Por eso la penicilina actúa mejor contra bacterias que crecen y se dividen activamente.
Por qué no daña a las células humanas
Las células humanas y animales no tienen pared celular de peptidoglicano. Su límite exterior es una membrana flexible. Como el objetivo de la penicilina simplemente no existe en nuestras células, puede matar bacterias dejando en gran parte intactas las células del cuerpo. Esta idea de toxicidad selectiva, atacar algo que el germen tiene y nosotros no, es uno de los principios más importantes de la medicina.
A qué bacterias afecta
La penicilina G actúa especialmente bien contra las bacterias grampositivas, como los estreptococos, cuya gruesa pared de peptidoglicano está expuesta al exterior. Las bacterias gramnegativas, como E. coli, tienen una membrana externa adicional que impide a muchas penicilinas llegar a su objetivo. La penicilina no tiene efecto sobre los virus, por lo que no puede curar los resfriados ni la gripe.
La familia de la penicilina crece
La penicilina natural tenía limitaciones. La penicilina G se destruye con el ácido del estómago, por lo que debe administrarse mediante inyección. La penicilina V resiste mejor el ácido y puede tomarse en comprimidos, lo que facilitó mucho el tratamiento.
La estructura de la penicilina fue descifrada por la química británica Dorothy Crowfoot Hodgkin, que durante los años de la guerra utilizó la cristalografía de rayos X para mostrar la disposición exacta de sus átomos y confirmar el anillo β-lactámico. Más tarde recibió el Premio Nobel de Química de 1964 por su trabajo sobre las estructuras de importantes moléculas biológicas. En 1957 el químico estadounidense John Sheehan logró la primera síntesis química completa de la penicilina, aunque fabricarla así nunca fue tan práctico como la fermentación.
Un paso clave llegó a finales de los años cincuenta, cuando investigadores británicos de la empresa Beecham aislaron el núcleo de la molécula de penicilina, conocido como 6-APA. A partir de entonces los químicos pudieron unir distintas cadenas laterales a este núcleo y diseñar nuevas penicilinas con mejores propiedades. Entre los resultados figuraban:
- La meticilina, creada para resistir las enzimas que algunas bacterias usan para destruir la penicilina.
- La ampicilina, que alcanzaba una gama más amplia de bacterias, incluidas algunas gramnegativas.
- La amoxicilina, introducida a principios de los años setenta, que se absorbe bien por vía oral y es hoy uno de los antibióticos más recetados del mundo.
La penicilina en la medicina actual
Más de 80 años después de su primer uso, la penicilina sigue siendo un medicamento esencial. Se emplea para tratar la faringitis estreptocócica, algunos tipos de neumonía, infecciones de la piel, la sífilis y otras enfermedades bacterianas, y para prevenir la fiebre reumática en personas con riesgo. Las penicilinas figuran en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, que recoge los fármacos con los que debería contar todo sistema sanitario.
Como todos los medicamentos, la penicilina puede causar efectos secundarios. El más conocido es la alergia, que en casos raros puede ser grave. Curiosamente, muchas personas a las que de niñas se les dijo que eran alérgicas a la penicilina resultan no serlo cuando se les hace una prueba adecuada, a menudo porque una erupción provocada por una enfermedad se confundió con una reacción al fármaco. Hoy los médicos recomiendan las pruebas de alergia, porque evitar la penicilina sin necesidad puede obligar a usar antibióticos menos adecuados.
El auge de la resistencia
Las bacterias evolucionan, y el éxito de la penicilina las sometió a una fuerte presión para sobrevivir a ella. Su principal defensa es una enzima llamada β-lactamasa (o penicilinasa), que corta el anillo β-lactámico y vuelve inútil el antibiótico. Sorprendentemente, Ernst Chain y su colega Edward Abraham describieron una enzima así en bacterias en 1940, antes de que la penicilina se usara de forma generalizada. Otras bacterias modifican sus proteínas fijadoras de penicilina para que el fármaco ya no pueda sujetarse a ellas.
Pocos años después de que la penicilina se generalizara, cepas resistentes de Staphylococcus aureus se propagaban por los hospitales. Más tarde llegó el SARM (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), que resiste la meticilina y la mayoría de las demás penicilinas. Para contraatacar, los médicos combinan a veces una penicilina con un inhibidor de β-lactamasas como el ácido clavulánico, que protege al antibiótico de ser degradado; la amoxicilina con ácido clavulánico es un ejemplo habitual.
El propio Fleming previó este peligro. En su conferencia Nobel de 1945 advirtió que tomar una cantidad insuficiente del fármaco podía permitir que las bacterias se volvieran resistentes. Su advertencia sigue vigente: usar antibióticos cuando no hacen falta, por ejemplo contra infecciones víricas, o no tomarlos según lo prescrito, ayuda a que se propaguen bacterias resistentes. La resistencia a los antibióticos se considera hoy una de las mayores amenazas para la salud mundial.
Datos poco conocidos
- El laboratorio de Fleming en el Hospital St Mary's se ha conservado y hoy es un pequeño museo.
- En los primeros tiempos la penicilina era tan valiosa que se recuperaba de la orina de los pacientes, se purificaba y se volvía a administrar.
- El moho del melón cantalupo de Peoria lo encontró una auxiliar de laboratorio, Mary Hunt, que buscaba en los mercados productos enmohecidos y llegó a ser conocida como «Mouldy Mary» («Mary la Mohosa»).
- Las cepas industriales de Penicillium producen hoy muchas veces más penicilina que el moho original de Fleming, gracias a décadas de selección y mejora.
- El éxito de la penicilina impulsó una búsqueda mundial de otros antibióticos procedentes de microbios del suelo y hongos, que en las décadas siguientes llevó a la estreptomicina, las tetraciclinas y muchos más.
Por qué importa la penicilina
La penicilina cambió lo que la medicina podía hacer. Infecciones que antes mataban rápidamente pasaron a ser tratables, y las operaciones, los tratamientos contra el cáncer, los trasplantes de órganos y el cuidado de los bebés prematuros se volvieron más seguros porque los médicos podían controlar las infecciones bacterianas. Su historia muestra además cómo funciona realmente la ciencia: una observación accidental, años de esfuerzo paciente de un equipo de químicos y médicos, la cooperación internacional y la ingeniería industrial tuvieron que unirse. Y la propagación de la resistencia nos recuerda que este regalo debe usarse con sensatez, para que la penicilina y los antibióticos que vinieron después sigan funcionando para las generaciones futuras.
