Penicillin: Wie eine verschimmelte Schale der Welt ihr erstes Wundermittel gab

Eine Welt ohne Antibiotika

Bis in die 1940er-Jahre konnte ein kleiner Schnitt tödlich sein. Ein Kratzer, der sich entzündete, eine Halsentzündung durch Streptokokken oder eine Infektion nach einer Geburt oder Operation konnte sich im Körper ausbreiten, ohne dass etwas sie aufhielt. Ärzte konnten Wunden reinigen, Eiter ablassen und hoffen, dass das Immunsystem des Patienten den Kampf gewann, aber sie hatten keine zuverlässige Möglichkeit, Bakterien im Inneren des Körpers abzutöten. Lungenentzündung, Blutvergiftung (Sepsis) und infizierte Wunden töteten unzählige Menschen, darunter viele Soldaten im Ersten Weltkrieg, die ihre Verletzungen überlebten, nur um an den nachfolgenden Infektionen zu sterben.

Einige chemische Arzneimittel gab es schon vor dem Penicillin. Das arsenhaltige Salvarsan, 1910 eingeführt, konnte Syphilis behandeln, und die Sulfonamide der 1930er-Jahre waren ein echter Fortschritt. Doch sie wirkten nur gegen eine begrenzte Zahl von Erregern und konnten schwere Nebenwirkungen haben. Das Medikament, das wirklich das Zeitalter der Antibiotika eröffnete, stammte nicht aus einem Chemielabor, sondern aus einem Schimmelpilz.

Was Penicillin ist

Penicillin ist kein einzelner Stoff, sondern eine Gruppe verwandter Antibiotika. Sie wurden zuerst aus Penicillium-Schimmelpilzen gewonnen, derselben Pilzgattung, die den blaugrünen Flaum auf altem Brot und Obst bildet. Heute ist der wichtigste Produzent Penicillium chrysogenum, zusammen mit dem eng verwandten P. rubens. Mehrere Penicillium-Arten können Penicilline auf natürliche Weise herstellen.

Chemisch haben alle Penicilline ein entscheidendes Merkmal gemeinsam, den sogenannten β-Lactam-Ring (Beta-Lactam-Ring): ein kleines, stark gespanntes Viereck aus vier Atomen, drei Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom. Dieser Ring ist mit einem zweiten, schwefelhaltigen Ring verbunden. Die Spannung in diesem kleinen Viereck macht das Molekül so reaktionsfreudig, und wie wir sehen werden, ist sie das Geheimnis, wie Penicillin Bakterien angreift. Wegen dieses Rings gehören die Penicilline zur größeren Familie der β-Lactam-Antibiotika, zu der auch Cephalosporine und Carbapeneme zählen.

Viele natürliche Penicilline wurden entdeckt, doch nur zwei gereinigte natürliche Verbindungen werden in der Medizin verwendet: Penicillin G (Benzylpenicillin) und Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin). Die übrigen heute gebräuchlichen sind halbsynthetische Varianten, die im Labor auf dem Grundgerüst des Penicillins aufgebaut werden.

Die zufällige Entdeckung

Flemings verunreinigte Schale

Die berühmte Geschichte beginnt im September 1928 im St Mary's Hospital in London. Der schottische Bakteriologe Alexander Fleming untersuchte Staphylococcus-Bakterien, die Furunkel, Wundinfektionen und andere Krankheiten verursachen. Als er aus dem Sommerurlaub zurückkehrte, stellte er fest, dass eine seiner Kulturschalen mit einem Schimmelpilz verunreinigt war. Rund um den Schimmel befand sich eine klare Zone, in der die Bakterien zerstört worden waren, während weiter entfernt die Bakterienkolonien normal wuchsen.

Fleming erkannte, dass der Schimmel etwas absonderte, das die Bakterien tötete oder ihr Wachstum stoppte. Er züchtete den Pilz in einer Nährflüssigkeit und fand heraus, dass dieser „Schimmelsaft“ viele Arten schädlicher Bakterien aufhalten konnte, darunter Erreger von Scharlach, Lungenentzündung und Diphtherie. Er nannte den Wirkstoff Penicillin und veröffentlichte seine Ergebnisse 1929.

Warum die Entdeckung beinahe stecken blieb

Fleming hatte etwas Bemerkenswertes gefunden, konnte daraus aber kein Medikament machen. Penicillin entstand nur in winzigen Mengen, war chemisch instabil und zerfiel schnell. Fleming war kein Chemiker, und seine Versuche, es zu reinigen und anzureichern, scheiterten. Rohes Penicillin wurde in einigen kleinen Versuchen bei oberflächlichen Infektionen erprobt, doch rund ein Jahrzehnt lang blieb Penicillin vor allem eine Laborkuriosität.

Fleming war auch nicht der Erste, dem auffiel, dass Schimmelpilze Bakterien schaden können. Mehrere Wissenschaftler hatten im 19. Jahrhundert beobachtet, dass Penicillium und andere Schimmelpilze das Bakterienwachstum hemmen können. Flemings Arbeit war deshalb wichtig, weil er den Stoff erkannte, benannte und beschrieb und den Schimmelpilz am Leben hielt, sodass andere ihn später untersuchen konnten.

Von der Laborkuriosität zum lebensrettenden Medikament

Das Team in Oxford

Der Durchbruch gelang Ende der 1930er-Jahre an der Universität Oxford. Ein Team an der Sir William Dunn School of Pathology unter der Leitung des australischen Pathologen Howard Florey, zu dem der in Deutschland geborene Biochemiker Ernst Chain und der Biochemiker Norman Heatley gehörten, beschloss, natürliche Stoffe zu erforschen, die Bakterien abtöten. Die Forscher lasen Flemings Aufsatz und entschieden sich für Penicillin.

Penicillin zu reinigen war äußerst schwierig. Heatley erfand raffinierte Methoden zur Extraktion: Er überführte den Stoff zwischen Flüssigkeiten unterschiedlichen Säuregrads hin und her, sodass er von der Nährlösung getrennt und konzentriert werden konnte. Da der Zweite Weltkrieg begonnen hatte und Ausrüstung knapp war, improvisierte das Team: Es züchtete den Schimmel in Hunderten von Gefäßen, darunter Bettpfannen und eigens angefertigte Keramikbehälter, und stellte junge Frauen ein, später „Penicillin-Mädchen“ genannt, die die Kulturen betreuten.

Der Mäuseversuch und der erste Patient

Im Mai 1940 führte das Team einen entscheidenden Versuch durch. Es infizierte acht Mäuse mit einer tödlichen Dosis Streptokokken. Vier der Mäuse erhielten anschließend Penicillin, vier nicht. Am nächsten Morgen waren alle vier unbehandelten Mäuse tot, während die behandelten Mäuse noch lebten. Penicillin wirkte eindeutig im lebenden Körper.

Anfang 1941 behandelte das Team seinen ersten menschlichen Patienten, einen Oxforder Polizisten namens Albert Alexander, der an einer schweren Infektion von Gesicht und Kopfhaut litt. Wenige Tage nach Beginn der Penicillingabe ging es ihm deutlich besser. Doch das Team hatte so wenig von dem Mittel, dass es sogar Penicillin aus seinem Urin zurückgewann, um es erneut zu verwenden. Als der Vorrat erschöpft war, kehrte die Infektion zurück, und er starb. Sein Fall bewies zweierlei: Penicillin konnte Leben retten, und es wurde in weit größeren Mengen gebraucht.

Massenproduktion und der Zweite Weltkrieg

Großbritannien konnte unter dem Druck des Krieges kein Penicillin in großem Maßstab herstellen, deshalb reisten Florey und Heatley 1941 in die Vereinigten Staaten, um Hilfe zu suchen. Sie arbeiteten mit Wissenschaftlern eines staatlichen Agrarforschungslabors in Peoria im Bundesstaat Illinois zusammen, wo man Erfahrung mit der Zucht von Mikroben in großen Mengen hatte.

Drei Entdeckungen veränderten die Produktion grundlegend:

• Maisquellwasser, ein Nebenprodukt der Maisverarbeitung, erwies sich als hervorragende Nahrung für den Schimmelpilz und steigerte die erzeugte Penicillinmenge stark.
• Die Tiefentankfermentation ermöglichte es, den Pilz untergetaucht in riesigen Tanks mit gerührter, belüfteter Flüssigkeit zu züchten statt als dünne Schicht auf der Oberfläche von Kolben und Schalen.
• Ein besserer Schimmelpilz wurde auf einer verschimmelten Cantaloupe-Melone von einem Markt in Peoria gefunden. Sein Stamm von Penicillium chrysogenum produzierte weit mehr Penicillin als Flemings ursprünglicher Pilz, und aus mutierten Nachkommen wurden noch ertragreichere Stämme entwickelt.

Amerikanische Pharmaunternehmen weiteten die Herstellung dann mit staatlicher Unterstützung aus. Die Produktion stieg so schnell, dass für die Landung der Alliierten in der Normandie im Juni 1944 Millionen Dosen bereitstanden. Penicillin rettete vielen verwundeten Soldaten das Leben und verringerte die Todesfälle durch infizierte Wunden und Lungenentzündung erheblich. Nach dem Krieg wurde es weltweit auch für die Zivilbevölkerung breit verfügbar.

1945 erhielten Fleming, Florey und Chain gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung des Penicillins und seiner heilenden Wirkung bei verschiedenen Infektionskrankheiten. Norman Heatley, dessen Methoden die Reinigung erst möglich gemacht hatten, wurde nicht berücksichtigt, auch wenn Oxford seinen Beitrag später würdigte.

Wie Penicillin Bakterien tötet

Angriff auf die Zellwand

Bakterien sind von einer festen äußeren Schicht umgeben, der Zellwand. Sie besteht aus einem netzartigen Material namens Peptidoglykan: langen Zuckerketten, die durch kurze Brücken aus Aminosäuren miteinander verbunden sind. Dieses Netz wirkt wie ein Korsett: Im Inneren einer Bakterienzelle herrscht hoher Druck, und die Wand verhindert, dass die Zelle anschwillt und platzt.

Wenn ein Bakterium wächst und sich teilt, muss es ständig neue Wand aufbauen. Spezielle Enzyme, die Penicillin-bindenden Proteine, stellen die Quervernetzungen her, die das Netz zusammenhalten. Der β-Lactam-Ring des Penicillins ähnelt dem natürlichen Baustein, den diese Enzyme greifen. Das Enzym hakt sich stattdessen am Penicillin fest, der gespannte Ring springt auf, und das Antibiotikum bleibt dauerhaft am Enzym hängen und setzt es außer Gefecht.

Ohne funktionierende Vernetzungsenzyme baut das Bakterium eine schwache, fehlerhafte Wand. Wenn Wasser eindringt, schwillt die Zelle an und platzt. Deshalb wirkt Penicillin am besten gegen Bakterien, die aktiv wachsen und sich teilen.

Warum es menschlichen Zellen nicht schadet

Menschliche und tierische Zellen besitzen überhaupt keine Zellwand aus Peptidoglykan. Ihre äußere Grenze ist eine flexible Membran. Da das Angriffsziel des Penicillins in unseren Zellen schlicht nicht vorhanden ist, kann es Bakterien töten und die körpereigenen Zellen weitgehend verschonen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität, also etwas zu treffen, das der Erreger besitzt, wir aber nicht, ist einer der wichtigsten Grundsätze der Medizin.

Gegen welche Bakterien es wirkt

Penicillin G wirkt besonders gut gegen grampositive Bakterien wie Streptokokken, deren dicke Peptidoglykanwand außen frei liegt. Gramnegative Bakterien wie E. coli haben eine zusätzliche äußere Membran, die viele Penicilline daran hindert, ihr Ziel zu erreichen. Gegen Viren wirkt Penicillin nicht, deshalb kann es weder Erkältung noch Grippe heilen.

Die Penicillin-Familie wächst

Natürliches Penicillin hatte Grenzen. Penicillin G wird von der Magensäure zerstört und muss daher gespritzt werden. Penicillin V ist säurebeständiger und kann als Tablette eingenommen werden, was die Behandlung erheblich erleichterte.

Die Struktur des Penicillins klärte die britische Chemikerin Dorothy Crowfoot Hodgkin auf, die in den Kriegsjahren mithilfe der Röntgenkristallografie die genaue Anordnung seiner Atome zeigte und den β-Lactam-Ring bestätigte. Später erhielt sie den Nobelpreis für Chemie 1964 für ihre Arbeiten zu den Strukturen wichtiger biologischer Moleküle. 1957 gelang dem amerikanischen Chemiker John Sheehan die erste vollständige chemische Synthese von Penicillin, auch wenn diese Herstellungsweise nie so praktikabel war wie die Fermentation.

Ein entscheidender Schritt folgte Ende der 1950er-Jahre, als britische Forscher der Firma Beecham den Kern des Penicillinmoleküls isolierten, die sogenannte 6-APA. Chemiker konnten nun verschiedene Seitenketten an diesen Kern anhängen und neue Penicilline mit besseren Eigenschaften entwerfen. Dazu gehörten:

• Methicillin, entwickelt, um Enzymen zu widerstehen, mit denen manche Bakterien Penicillin zerstören.
• Ampicillin, das ein breiteres Spektrum an Bakterien erreichte, darunter einige gramnegative.
• Amoxicillin, Anfang der 1970er-Jahre eingeführt, wird beim Schlucken gut aufgenommen und ist heute eines der weltweit am häufigsten verschriebenen Antibiotika.

Penicillin in der heutigen Medizin

Mehr als 80 Jahre nach seinem ersten Einsatz ist Penicillin noch immer ein unverzichtbares Medikament. Es wird zur Behandlung von Streptokokken-Angina, einigen Formen der Lungenentzündung, Hautinfektionen, Syphilis und mehreren anderen bakteriellen Krankheiten eingesetzt sowie zur Vorbeugung von rheumatischem Fieber bei gefährdeten Menschen. Penicilline stehen auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation, die die Medikamente nennt, über die jedes Gesundheitssystem verfügen sollte.

Wie alle Medikamente kann Penicillin Nebenwirkungen haben. Die bekannteste ist die Allergie, die in seltenen Fällen schwer verlaufen kann. Interessanterweise stellt sich bei vielen Menschen, denen als Kind gesagt wurde, sie seien gegen Penicillin allergisch, bei einem ordentlichen Test heraus, dass sie es nicht sind, oft weil ein durch eine Krankheit verursachter Ausschlag für eine Arzneimittelreaktion gehalten wurde. Ärzte empfehlen heute Allergietests, denn wer Penicillin unnötig meidet, muss womöglich weniger geeignete Antibiotika nehmen.

Der Aufstieg der Resistenz

Bakterien entwickeln sich weiter, und der Erfolg des Penicillins übte starken Druck auf sie aus, es zu überleben. Ihre wichtigste Abwehr ist ein Enzym namens β-Lactamase (oder Penicillinase), das den β-Lactam-Ring aufschneidet und das Antibiotikum unwirksam macht. Bemerkenswerterweise beschrieben Ernst Chain und sein Kollege Edward Abraham ein solches Enzym in Bakterien bereits 1940, bevor Penicillin allgemein eingesetzt wurde. Andere Bakterien verändern ihre Penicillin-bindenden Proteine, sodass das Mittel sie nicht mehr packen kann.

Wenige Jahre nachdem Penicillin breit verfügbar geworden war, verbreiteten sich in Krankenhäusern resistente Stämme von Staphylococcus aureus. Später kam MRSA (methicillinresistenter Staphylococcus aureus) hinzu, der gegen Methicillin und die meisten anderen Penicilline resistent ist. Um dagegenzuhalten, kombinieren Ärzte ein Penicillin manchmal mit einem β-Lactamase-Hemmer wie Clavulansäure, der das Antibiotikum vor dem Abbau schützt; Amoxicillin mit Clavulansäure ist ein häufiges Beispiel.

Fleming selbst sah diese Gefahr voraus. In seinem Nobelvortrag 1945 warnte er, dass eine zu geringe Dosis des Mittels Bakterien resistent werden lassen könne. Seine Warnung ist bis heute aktuell: Wer Antibiotika ohne Notwendigkeit verwendet, etwa bei Virusinfektionen, oder sie nicht wie verordnet einnimmt, trägt zur Ausbreitung resistenter Bakterien bei. Antibiotikaresistenz gilt heute als eine der größten Bedrohungen für die weltweite Gesundheit.

Wenig bekannte Fakten

• Flemings Labor im St Mary's Hospital ist erhalten geblieben und heute ein kleines Museum.
• In der Anfangszeit war Penicillin so kostbar, dass man es aus dem Urin der Patienten zurückgewann, reinigte und erneut verabreichte.
• Den Schimmel der Cantaloupe-Melone aus Peoria fand die Laborassistentin Mary Hunt, die auf Märkten nach verschimmelten Lebensmitteln suchte und als „Mouldy Mary“ (Schimmel-Mary) bekannt wurde.
• Industrielle Penicillium-Stämme produzieren heute dank jahrzehntelanger Auslese und Verbesserung ein Vielfaches mehr Penicillin als Flemings ursprünglicher Schimmelpilz.
• Der Erfolg des Penicillins löste eine weltweite Suche nach weiteren Antibiotika aus Bodenmikroben und Pilzen aus, die in den folgenden Jahrzehnten zu Streptomycin, Tetracyclinen und vielen anderen führte.

Warum Penicillin so wichtig ist

Penicillin veränderte, was die Medizin leisten konnte. Infektionen, die einst schnell zum Tod führten, wurden behandelbar, und Operationen, Krebstherapien, Organtransplantationen und die Versorgung von Frühgeborenen wurden sicherer, weil Ärzte bakterielle Infektionen beherrschen konnten. Seine Geschichte zeigt auch, wie Wissenschaft wirklich funktioniert: Eine zufällige Beobachtung, jahrelange geduldige Arbeit eines Teams aus Chemikern und Ärzten, internationale Zusammenarbeit und industrielle Technik mussten zusammenkommen. Und die Ausbreitung von Resistenzen erinnert uns daran, dass dieses Geschenk klug genutzt werden muss, damit Penicillin und die nach ihm entwickelten Antibiotika auch für künftige Generationen wirksam bleiben.